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破坏试验的极限条件

2021-08-23 16:43       

  1、在选定的破坏条件下,药物应有一定量的降解。虽然不是每一种破坏性条件都使药物产生降解产物,但一般情况下,很少有一种化合物对每一种破坏性试验条件都稳定,因此,可以通过试验,选择合适的条件,如提高酸、碱、氧化的浓度或者通过加热等,使药物降解。

  2、对于采用HPLC法测定降解产物时,以主成分计算,一般降解10%左右。应采用有效的方法对降解产物进行检测,关注测定的回收量,通常应达到90%左右,证明检测方法的有效性。

  3、 对于破坏性试验时降解量较大的降解产物,建议结合稳定性研究中加速试验和长期试验的具体杂质数据,参考ICH对新原料药中杂质的规定(每日服用最大剂量不超过2克时,鉴定阈值为0.10%;每日服用最大剂量超过2克时,鉴定阈值为0.05%)。

  4、 必要时进行定性分析,并作为已知杂质,根据安全性数据,采用已知杂质对照,确定合理的限度,订入质量标准。不能采用已知杂质进行对照时,可通过测定降解产物、主成分在测定波长处的吸收系数,分析两者的差异。

  若两者吸收系数相差较大时,建议采用响应因子校正后进行有效控制;如果两者吸收系数相差较小,建议采用自身对照法或峰面积归一化法进行有效控制。

  

破坏试验

 

  原料药一般可直接选固体进行破坏,有时需要对比一下固体和溶液的差异。

  1、强酸破坏试验

  一般选择1N的盐酸1ml,在水浴60℃条件下破坏1h不等。酸液的浓度、考察的温度与时间均可根据具体品种和破坏强度灵活确定。

  2、强碱破坏试验

  一般选择1N的氢氧化钠溶液1ml,在水浴60℃条件下破坏1h不等。碱液的浓度、考察的温度与时间均可根据具体品种和破坏强度灵活确定。

  3、高温破坏试验

  根据熔点和目标制剂选择温度。熔点高的、要做注射剂的,一般选择150℃破坏0.5h。熔点低的一般选105℃或90℃破坏0.5h或1h。

  

破坏试验

 

  4、强光破坏试验

  一般是1200000Lx冷白荧光灯照射10天,或再同时加200瓦的紫外荧光灯照射(较少采用)。

  5、强氧化破坏试验

  一般选择30%双氧水1ml,在水浴60℃条件下破坏1h不等。双氧水的浓度、考察的温度与时间均可根据具体品种和破坏强度灵活确定。

  破坏的结果以主峰降解5~20%为宜,根据经验,降解5~10%更佳。降解太剧烈了,也没必要;如果在已经很剧烈的条件下仍不降解或降解很弱,那么适可而止就行了,不要强求。